xken health

Früherkennung und personalisierte Therapie bei chronischen Krankheiten, einschließlich Tumorerkrankungen durch die Proteomanalyse aus dem Filtrat des Blutes, dem Urin 


- risikolos - schmerzfrei - zuverlässig -

Chronische Erkrankungen


Den disruptiven Paradigmenwechsel, endlich chronische Krankheiten auf molekularer Ebene definieren und damit erstmals früh erkennen und auf die Patienten, die individuell wirkende Medikamente zuweisen zu können, hat die EU-Kommission veranlasst, aus 13.000 geförderten Innovationen die Proteomanalyse als Schlüsseltechnologie mit der höchsten Marktrelevanz auszuweisen [1].


Seit 2002 sind über 100 klinische Studien erstellt worden, an denen 1.200 führende Ärzte und Wissenschaftler aus über 95 Universitätskliniken weltweit mitgewirkt haben. Die Ergebnisse sind in über 450 Publikationen in renommierten Wissenschafts-Journalen erschienen und stellen den aktuellen Stand medizinischen Wissens dar. 


Die UN weist die chronischen Krankheiten als Geißel der westlichen Zivilisation aus und stellt sie auf die Gefährdungsstufe von Ebola [3]. Ursache ist die viel zu späte Erkennung. Bisher werden die Krankheiten nicht auf molekularer Ebene, auf der sie allein entstehen, erkannt, sondern nur anhand massiver Funktionsschäden des betreffenden Organs. Krankheiten entstehen aber nur auf der molekularen Ebene. Die zellulären, krankheitsbedingten Veränderungen werden allein von Proteinen gesteuert. Welche Proteine, zu welchen Zeitpunkt agieren und was dafür ursächlich ist, kann nur im komplexen Zusammenhang aus einer Körperprobe, aus dem Proteom (Gesamtheit der Proteine) entschlüsselt und aktuell bestimmt werden.


Zum ersten Mal gelingt es nur der Proteomanalyse von xken health tagesaktuell die Krankheiten auf der molekularen Ebene zu definieren, auf der sie nur allein entstehen. Damit wird der gesamte molekulare Krankheitsverlauf beim Menschen über das Proteom entschlüsselt und für jede einzelne Erkrankung ausgewiesen. Der frühste Beginn der Krankheiten kann über das Proteom erkannt werden, ebenso die Unterscheidung der Krankheiten untereinander und auf welche Medikamente – einschließlich Ernährungsstoffe – der betreffende Patient anspricht. Damit wird die derzeit einzige medizinische Behandlung erstmals auf einer komplexen gesicherten molekularen, naturwissenschaftliche Grundlage, dem Proteom, erreicht.


Nierenerkrankungen

Etwa jeder zehnte Mensch leidet an einer chronischen Nierenerkrankung (engl.: chronic kidney disease=CKD) – oft unbemerkt, da die Erkrankung in den frühen Stadien keine spürbaren Symptome verursacht. Die zu späte Erkennung anhand der klinischen Symptome erfolgt erst mit weit fortgeschrittener Nierenschädigung. Dann ist eine effektive Therapie nicht mehr möglich. Das Fortschreiten der Organschädigung kann nur noch verlangsamt, nicht mehr gestoppt werden. Unbehandelt führt CKD zum Nierenversagen und zur „Übergiftung“ und nach wenigen Tagen zum Tod. Die Nierenersatztherapie, wie die Dialyse, weist erheblich Folgeschäden auf und auch die erfolgreiche Transplantation (ca. 30% der Transplantate werden abgestoßen) bietet nur eine begrenzte Lebenszeit. Chronische Nierenerkrankungen gehen mit einer erheblich reduzierten Lebenserwartung einher – je nach Schweregrad der Erkrankung kann diese um bis zu 18 Jahre verkürzt sein.

 

Kardio-renales Syndrom - Zusammenspiel von Herz und Niere!

Das kardiorenale Syndrom (CRS) bezeichnet das gleichzeitige Auftreten von Herz- und Nierenfunktionsstörungen. Eine Dysfunktion eines Organs führt dabei zu einer Beeinträchtigung des anderen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) deutlich häufiger auftreten. Ebenso leiden viele Patienten mit Herzinsuffizienz an einer eingeschränkten Nierenfunktion. Beide Organe sind über viele Mechanismen verbunden, u.a. Blutdruckregulation, hoher Energiebedarf und Vaskularisierung. Infolgedessen sind auch beide Organe von systemischen pathologischen Prozessen wie Schäden am Endothel (innere Schicht von Blutgefäßen), Entzündung oder Fibrose (überschießende Bildung von Bindegewebe) betroffen. Zu den zentralen pathophysiologischen Mechanismen von CRS gehören gestörter Glukosestoffwechsel, neurohormonelle Aktivierung und oxidativer Stress. Wachsende wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen dass Fibrose eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentwicklung spielt. In vielen Fällen entwickelt sich eine Fibrose bereits vor dem klinischen Auftreten des CRS. Neue Biomarker, die Veränderungen im Kollagenstoffwechsel der extrazellulären Matrix von Herz und Niere messen, ermöglichen subklinische fibrotische Umbauprozesse frühzeitig zu erkennen. Dies eröffnet vielversprechende Möglichkeiten für eine personalisierte Therapie des kardiorenalen Syndroms.

 

Der Schlüssel zur erfolgreichen Behandlung liegt in einer frühzeitigen und gezielten Therapie, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen oder sogar verhindern kann. Je früher die Erkrankung erkannt wird, umso effizienter wirkt – auch die Lebensumstellung – bessere Ernährung und Sport- neben oder auch ohne Medikamente. Inzwischen steht dem Patienten eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, die das Fortschreiten der CKD verlangsamen können. Allerdings sprechen nicht alle Patienten gleichermaßen auf die Behandlung an. Bisher gab es keine verlässliche Methode zur Vorhersage, welche Therapie für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist.

 

Proteomanalyse (PA) – ein Durchbruch in der Diagnostik und Therapie der chronischen Nierenerkrankung und dem kardio-renalen Syndrom - auf dem aktuellen Stand des medizinisch / wissenschaftlichen Wissens anhand der publizierten Literatur und Studien:

Die Analyse des Proteoms aus dem Urin bietet einen völlig neuen Ansatz zur Früherkennung und personalisierten Behandlung von CKD. Sie ermöglicht:

  1. Frühzeitige Erkennung der Nierenerkrankung – noch bevor irreversible Organschäden auftreten, sodass frühzeitig interveniert werden kann.
  2. Bestimmung der genauen Art der Nierenerkrankung – ohne die Risiken und Einschränkungen einer invasiven Nierenbiopsie, allein auf Basis des spezifischen Proteommusters.
  3. Personalisierte Therapieempfehlung – indem sie vorhersagt, welche Behandlung für den jeweiligen Patienten am besten geeignet ist.


Vorteile für die Patienten

Die Anwendung der Proteomanalyse bringt zahlreiche Vorteile mit sich:

  1. Erhöhte Lebenserwartung und Erhalt der Nierenfunktion durch frühzeitige Diagnose und gezielte Therapie.
  2. Optimierte, personalisierte Behandlung mit der bestmöglichen Therapie für den individuellen Patienten.
  3. Vermeidung invasiver Eingriffe wie der Nierenbiopsie durch eine nicht-invasive Analyse des Urins.

 


a.  Frühe Erkennung

Moderne, nicht-invasive diagnostische und prognostische Verfahren stehen heute zur Verfügung und ermöglichen eine zuverlässige Diagnose, Prognoseeinschätzung sowie eine gezielte Auswahl von Therapien (siehe Abbildung). Patienten mit relevanten Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie, Alter, Übergewicht, möglicherweise eingeschränkte Nierenfunktion, nicht näher spezifizierte Auffälligkeiten im Urin) für eine Nierenerkrankung sollten daher eine molekulare Diagnostik in Betracht gezogen werden. Eine in vielen Studien erprobte nicht-invasive Methode zur Früherkennung oder zum Ausschluss einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) ist das Urinproteommuster CKD273, basierend auf einem AI Algorithmus der 273 Peptide und Proteine im Urin beurteilt [4].

 

b. Liquid Biopsie – anstatt einer Biopsie!

Bestimmte relevante Erkrankungen können anhand der Krankengeschichte, bildgebender Verfahren und des Vorliegens von Diabetes ausgeschlossen oder bestätigt werden (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Vorgeschlagener Entscheidungsbaum für einen nicht-invasiven, biomarkerbasierten diagnostischen Ansatz bei chronischer Nierenerkrankung (CKD). Auf Grundlage der aktuellen wissenschaftlichen Literatur wurden verfügbare prognostische und prädiktive Biomarker zur Unterstützung des CKD-Managements kombiniert, um eine Orientierung für deren Anwendung zu bieten. Die Abbildung zeigt die verfügbaren Biomarker sowie deren Einsatzmöglichkeiten für spezifische Erkrankungen. Falls mit diesem Entscheidungsbaum keine eindeutige Diagnose gestellt werden kann, sollten zusätzliche Biomarker – insbesondere bei seltenen Erkrankungen – je nach klinischem Bild in Betracht gezogen werden. Wenn keine sichere Diagnose und ausreichend zuverlässige Therapieempfehlung abgeleitet werden kann, bleibt als letzte Option der invasive diagnostische Ansatz mittels Nierenbiopsie.


Eine akute Nierenschädigung (AKI), die durch Kreislaufprobleme verursacht wurde, kann meist sicher anhand der Krankengeschichte diagnostiziert werden. Charakteristische Bildgebungsmerkmale ermöglichen zudem die Diagnose einer autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD), sowie von obstruktiven Nierenerkrankungen, wie angeborenen Fehlbildungen des Urogenitaltrakts (CAKUT). Bei strukturellen Nierenerkrankungen, die nicht durch Diabetes oder Hypertonie verursacht werden, ist der nächste diagnostische Schritt die differentialdiagnostische Bestimmung der Erkrankung. Dazu können spezifische Urin-Peptidmuster [5, 6] eingesetzt werden. Bei glomerulärer, nephrotischer und nicht-selektiver Proteinurie sollte an membrano-proliferative Glomerulonephritis (MPGN/C3GP), fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN), membranöse Nephropathie (MN) oder Nierenamyloidose gedacht werden. Nierenamyloidose kann durch das Verhältnis von Lambda- und Kappa-Leichtketten bestätigt oder ausgeschlossen werden. Membranöse Nephropathie (MN) ist anhand spezifischer Autoantikörper nachweisbar. Falls weder ein auffälliges Leichtketten-Profil noch Autoantikörper für MN vorliegen, sind MCGN oder FSGS wahrscheinlich.

Entzündliche Glomerulopathien sind durch Ausscheidung von Erythrozyten im Urin charakterisiert. Eine weitergehende Differenzierung ist durch hochspezifische Urin-Proteommuster oder genomische Analysen möglich. Das Alport-Syndrom, kann anhand dysmorpher Erythrozyten im Urin sowie durch bekannte Mutationen im Kollagen-IV-Gen diagnostiziert werden. Die IgA-Nephropathie (IgAN), die weltweit häufigste Glomerulonephritis, kann mit hoher Treffsicherheit durch das Urinproteommuster IgAN237 nachgewiesen werden [7].

Ein rascher Funktionsverlust der Niere, kombiniert mit Proteinurie und dysmorphen Erythrozyten im Urin, spricht für eine Erkrankung des gesamten glomerulären Kompartiments mit extrakapillärer Proliferation. Das Goodpasture-Syndrom kann durch den Nachweis von Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran diagnostiziert werden. Bei autoimmuner Vaskulitis sind ANCA-Antikörper wegweisend. Lupus-Nephritis kann durch den Nachweis von antinukleären und dsDNA-Antikörpern diagnostiziert werden.

Dank jahrzehntelanger Forschung ist es heute möglich, die diagnostische Zuverlässigkeit von Biomarkern, genetischen Analysen und Proteommustern anhand der bisherigen histomorphologischen Goldstandards zu bewerten. Die ersten Schritte hin zu einer nicht-invasiven „flüssigen Nierenbiopsie“ sind bereits gemacht. Diese Technologie kann heute schon angewendet werden und ermöglicht, eine Nierenbiopsie mit ihren Risiken zu vermeiden.


c.  Bestimmung der Medikamente

Auf Grundlage des Proteommusters im Urin kann vorhergesagt werden, auf welche Medikamente oder andere therapeutische Interventionen (z.B. Änderungen des Lebensstils, Ernährung, etc.) die/der Patient/in ansprechen wird [8]. Auf diese Art kann die optimale, personalisierte Therapie für jeden Patienten ermittelt werden.

 

Der aktuelle diagnostizierbare fortgeschrittene Krankheitszustand und die erst dann einsetzende Therapie

Die Diagnose von CKD erfolgt derzeit üblicherweise erst dann, wenn bereits ein erheblicher Organschaden vorliegt. Dies geschieht entweder anhand der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die eine Reduktion der Nierenfunktion um mehr als 50 % anzeigt oder durch den Nachweis erhöhter Albuminausscheidung im Urin. Da 50 % der Patienten, die ein eingeschränkte Nierenfiltration, eine erhebliche Schädigung an der Niere auswiesen, keine Auffälligkeit beim der Albumin - Ausscheidung im Urin zeigten (das Albumin ist ein sehr großes Protein) ist dieser Parameter zur Erkennung des frühen Krankheitsstadium ungeeignet. So die Feststellung der FDA, die im „Letter of Support“ sich zu Gunsten der Proteomanalyse [2] ausspricht.

Zur genauen Bestimmung der zugrunde liegenden Nierenerkrankung wurde bislang häufig eine Nierenbiopsie durchgeführt. Dabei wird mit einer Hohlnadel eine Gewebeprobe aus der Niere entnommen und durch einen Facharzt (Pathologen) untersucht. Dieses Verfahren ist jedoch höchst invasiv, mit nicht unerheblichen Risiken verbunden und nicht für alle Patienten geeignet.

 

Fazit

Die Proteomanalyse des Urins stellt eine bahnbrechende Entwicklung in der Nephrologie dar. Sie ermöglicht es, CKD in einem frühen Stadium zu erkennen, Organversagen zu verhindern und die Behandlung individuell auf den Patienten abzustimmen. Damit kann sie nicht nur die Notwendigkeit einer Dialyse oder Transplantation in vielen Fällen verhindern, sondern auch die Lebenserwartung und Lebensqualität der Betroffenen erheblich verbessern.


Tumorerkrankungen

Krebs kann in den verschiedensten Organen des Körpers auftreten und geht von verschiedenen Zellarten aus. Ausgangspunkt der meisten Krebskrankheiten sind die inneren und äußeren Körperoberflächen.


Prostatakrebs

Prostatakrebs (engl.: prostate cancer=PCa) ist die häufigste Krebsart bei Männern in Deutschland [9]. Die Zahl der Neuerkrankungen an Prostatakrebs lag im Jahr 2022 bei rund 74.895 Fällen. Prostatakrebs tritt vor dem 50. Lebensjahr nur selten auf. Im erhöhten Alter findet sich bei der Mehrzahl der Patienten PCa, in den meisten Fällen jedoch von geringer Malignität [2] .

Der PSA-Test ist der am häufigsten verwendete Test zum Screening auf PCa. Der PSA -Test ist ein prostata-spezifisches Antigen. Er ist kein spezifischer Biomarker zur Erkennung des Prostatakrebs. Er ist lediglich ein Indiz für die Veränderung der Prostata. Das kann viele Ursachen haben, die mit dem Prostatakrebs nichts gemein haben – (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Mögliche Ursachen für einen erhöhten PSA-Wert.


Fehlerquellen bei der Bewertung des PSA-Wertes [11]

  • Intra-individuelle Schwankungen: PSA-Werte können um +/-15% schwanken
  • Messverfahren: Es gibt Abweichungen zwischen den Labors (bis zu etwa 5%).
  • Handhabung der Proben: Eine ordnungsgemäße Handhabung ist von entscheidender Bedeutung, mit spezifischen Stabilitätsfristen für zentrifugierte Proben.
  • Harnwegsinfektion: Infektionen können sehr hohe PSA-Werte (>100ng/ml) verursachen, deren Normalisierung bis zu einem Jahr dauern kann.
  • Akuter Harnverhalt: Dieser Zustand erhöht die PSA-Werte mäßig.
  • Biopsie: PSA-Tests sollten nach Biopsien mindestens einen Monat lang aufgeschoben werden.
  • Hypogonadismus: Die PSA-Produktion hängt vom Testosteronspiegel ab und beeinflusst die PSA-Werte bei Männern mit niedrigem Testosteronspiegel.
  • Die Produktion von prostataspezifischem Antigen ist androgenabhängig, und 5a-Reduktasehemmer (z. B. Finasterid, Dutasterid), die bei gutartiger Prostatavergrößerung eingesetzt werden, senken den PSA-Wert um 50 %.


Das Dilemma der Prostatakrebs-Diagnostik mittels PSA - Ursache der unnötigen Biopsien und Über-Therapien!

Das notwendige Korrektiv zu dem überwiegend falschen Krebsverdacht durch den erhöhten PSA-Wert ist bisher nur die invasive, mit erheblichen Nebenwirkungen angewandte Biopsie. Das Resultat der Befundung der Prostatabiopsie gibt jedoch oft falsch positive und auch falsch negative Resultate, die in vielen Fällen zu Übertherapie führen: 90% aller radikalen Behandlungen der Prostata sind unnötig, führen zu erheblichen Einschränkungen – Inkontinenz/ Impotenz – und darüber hinaus entstehenden unnötigen Gefährdungen. Die Ergebnisse der ProtecT-Studie [12] mit einer Übertherapie von 90% aller Behandlung und Biopsie haben zu einer Vertrauenskrise der Patienten gegenüber der Medizin insgesamt geführt.

Die Wahrscheinlichkeit des Vorbeistechens der Biopsienadeln am Tumor ist hoch. Eine höhere Anzahl der Stanzen – statt 6 können 12 Nadeln in die Prostata geschossen werden – und Re-Biopsien haben das bisher ausgleichen sollen. Die höhere Stanzenanzahl und Re-Biopsien erhöhen gleichzeitig exponentiell die Gefahren der Entzündungen, Streuen des Tumors, und damit Gesundheitsgefährdungen in der Prostatakrebs-Diagnostik.


Abbildung 3: Vorgeschlagener Entscheidungsbaum für einen nicht-invasiven, biomarkerbasierten diagnostischen Ansatz bei Prostatakrebs (PCa). Die Abbildung zeigt die verfügbaren diagnostischen Möglichkeiten. Wenn keine sichere Diagnose und ausreichend zuverlässige Therapieempfehlung abgeleitet werden kann, bleibt als letzte Option der invasive diagnostische Ansatz mittels Prostatabiopsie.


Bevor bei einem Patienten mit einem erhöhten PSA-Wert die invasive Proatatabiopsie durchgeführt wird, sollten andere, nicht-invasive Möglichkeiten in Betracht gezogen werden (siehe Abbildung 3). Dies soll vermehrt mit der mpMRT und Fusionsbiopsie abgefangen werden. Die MRT hat eine gepoolte Sensitivität von 91% und eine gepoolte Spezifität von 37% für signifikanten Krebs (ISUP ≥GG2) [11]. Das bedeutet, dass 63% der Patienten, bei denen eine Biopsie durchgeführt würde, keinen signifikanten Krebs haben.

Eine weitere Einschränkung der MRT besteht darin, dass 40–50% der Männer, die sich einer MRT unterziehen, keine klare Aussage bezüglich der Anwesenheit eines signifikanten Tumors erhalten (PIRADS ≤3). Weil das Ergebnis nicht eindeutig ist und das Risiko für ein signifikantes PCa nur bei 6–16% liegt, werden diese Patienten üblicherweise einer invasiven Biopsie unterzogen [11]. Die Krankenkassen übernehmen generell nicht die Kosten von etwa 1.000 (bis 2.000) Euro für die vorgeschaltete MRT, nur für die invasive Biopsie.


Zur Korrektur von PSA- und MRT-Ergebnissen empfehlen die EAU-Leitlinien eine Risikostratifizierung durch alternative Methoden oder Biomarker, um Magnetresonanztomographie-Scans und Biopsieverfahren zu vermeiden.


Die Proteomanalyse stellt mit seiner naturwissenschaftlichen Definition und Erkennung den aktuellen Stand des medizinischen Wissens dar.

Warum ist der methodische Ansatz so genau? Die Zellen müssen sich ständig erneuern. Die einen in kurzer Zeit, die anderen benötigen Wochen. Erfolgen die Signale zur Regeneration fehlerhaft, können sich Zellen bilden, die nicht benötigt werden. Wird dieses durch die umfassenden Mechanismen im Körper nicht kompensiert, etablieren sich sogenannte entartete Zellen. Das ist die Basis für die Krebsentstehung, deren Wachstum durch Entzündungsprozesse im Körper, die auch auf Umwelt und belastete Nahrungskette entstehen können, fortbilden. Da diese zellulären Veränderungsprozesse im Körper ausschließlich von Proteinen gesteuert werden, ist die Proteomanalyse erstmals in der Lage diese Veränderungen abzubilden. Die Bestätigung in den Studien erfolgt an Hand der unzulänglichen methodischen Ansätze wie PSA und Biopsie. Es ist davon auszugehen, dass die Genauigkeit der Proteomanalyse eher noch qualitativ besser ist, als ausgewiesen. Nach den vorliegenden Studien, ist die Proteomanalyse, sowohl in seiner Erkennung mit dem negativen prädiktiven Wert von 93-94% [13, 14, 15] und auch zusätzlich in der Bestimmung, ob ein gefährlicher Prostatakrebs vorliegt, äußerst sinnvoll ihn nach auffälligen PSA-Befund vor invasiven Diagnostika oder Therapien durchzuführen.


Fazit

Die Proteomanalyse korrigiert nicht nur den PSA Test in seinen überwiegend falsch-positiven Befunden, sondern ist aufgrund seines naturwissenschaftlich methodischen Ansatzes in der Lage, die bisher nicht erkannten schwerwiegenden Krebsbefunde zu erkennen.